Sabrina y sus tías se preparan para sus actividades diarias, cuando reciben una sorpresa ya que unas manchas solares están causando inestabilidad molecular en el Reino Mortal y afecta principalmente a las brujas. Después de que el brazo de Zelda se atasca en el cuerpo de Hilda y un agujero negro se forma en el fregadero de la cocina, las tías le advierten a Sabrina que tenga cuidado en la escuela, ya que no saben cómo ella podría reaccionar ante las manchas solares debido a que es mitad mortal. Al principio, todo va bien para Sabrina ya que no es afectada por la inestabilidad molecular, pero al chocar contra Libby, las chicas intercambian personalidades.

La serie se centra en Sabrina Spellman, que es una estudiante de 16 años que vive en una casa de aspecto victoriano con sus dos tías Hilda y Zelda Spellman y su gato parlante Salem Saberhagen. Sabrina lleva la vida normal y corriente de una chica de su edad, va a la escuela preparatoria, le gusta ir a la pizzería Slicery con sus amigos. Pero todo cambia radicalmente cuando llega su 16º cumpleaños y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella aunque ella es mitad bruja y mitad mortal. Desde ese momento Sabrina va descubriendo sus poderes, que su gato Salem en realidad es un hombre que quería dominar el mundo, al cual su castigo fue quedar convertido en gato, e incluso que ese normal armario donde guardaban las toallas es en realidad un paso para ir a El Otro Reino ('la otra esfera' en España), una dimensión en la que viven brujos y brujas y que les ofrece la posibilidad de poder ir a Marte o a la Luna, entre otras muchas cosas, como viajes en el tiempo y espacio.